中药复方制剂生产工艺研究技术指导原则（试行）

 

一、概述

本指导原则主要用(yòng)于指导申请人开展以中药饮片為(wèi)原料的中药复方制剂生产工艺研究。申请人应在中医药理(lǐ)论指导下，根据临床用(yòng)药需求、处方组成、药物(wù)性质及剂型特点，尊重传统用(yòng)药经验，结合现代技术与生产实际进行必要的研究，以明确工艺路線(xiàn)和具體(tǐ)工艺参数，做到工艺合理(lǐ)、可(kě)行、药品质量均一稳定可(kě)控，保障药品的安全、有(yǒu)效。

本指导原则涉及以下内容：前处理(lǐ)研究、提取纯化与浓缩干燥研究、成型研究、包装选择研究、中试研究、商(shāng)业规模生产研究、工艺验证等。

由于中药复方组成复杂、化學(xué)成份众多(duō)以及存在多(duō)靶点作用(yòng)等特点；不同处方药味组成不同，相同的药味针对不同的适应症和临床需求，可(kě)能(néng)需要采用(yòng)不同的处理(lǐ)工艺；制剂制备工艺、技术与方法繁多(duō)，新(xīn)技术与新(xīn)方法不断涌现；不同的制备工艺、方法与技术所应考虑的重点，需进行研究的难点，要确定的技术参数，均有(yǒu)可(kě)能(néng)不同。因此中药复方制剂生产工艺的研究既要遵循中医药理(lǐ)论，尊重传统用(yòng)药经验，又(yòu)要遵循药品研究的一般规律，利用(yòng)现代研究成果，在分(fēn)析处方组成和各药味之间的关系、各药味所含成份的理(lǐ)化性质和药理(lǐ)作用(yòng)的基础上，结合制剂工艺和生产实际、环保节能(néng)等要求，综合应用(yòng)相关學(xué)科(kē)的知识，采用(yòng)合理(lǐ)的试验设计和评价指标，开展相关研究。鼓励采用(yòng)符合产品特点的新(xīn)技术、新(xīn)方法、新(xīn)辅料。

二、基本原则及要求

（一）尊重传统用(yòng)药经验

中药复方制剂的研究是基于中医药对生命、健康、疾病的认识，是以既往古籍及现代文(wén)献记载以及实际临床应用(yòng)过程中的研究探索和数据积累為(wèi)基础的。中药复方制剂工艺研究应遵循中医药理(lǐ)论，尊重传统用(yòng)药经验。因此前期的文(wén)献研究工作越系统、深入，临床应用(yòng)中积累的数据越充分(fēn)，越能(néng)更好地把握研究的核心和重点。

（二）质量源于设计

中药复方制剂研究应基于“质量源于设计”的理(lǐ)念。中药复方制剂工艺研究初期就应以临床价值為(wèi)导向，在了解药物(wù)配伍、临床应用(yòng)等情况的基础上，设计工艺路線(xiàn)和药物(wù)剂型，通过试验研究，理(lǐ)解产品的关键质量属性和量质传递，确定关键工艺参数；根据物(wù)料性质、工艺条件等，建立能(néng)满足产品质量设计要求且工艺稳健的设计空间，如确定工艺参数控制范围等，并根据设计空间，开展质量风险管理(lǐ)，确立质量控制策略和药品质量标准體(tǐ)系。

（三）整體(tǐ)质量评价

中药复方制剂生产工艺研究中的评价应體(tǐ)现复方整體(tǐ)质量特性。应结合复方中药的特点，从临床应用(yòng)情况、组方配伍、所含的化學(xué)成份、药理(lǐ)药效等方面选择适宜的评价指标。关注与药品安全性及有(yǒu)效性的相关性。

工艺研究选择的指标应该是全面、科(kē)學(xué)、客观，并尽可(kě)能(néng)是可(kě)量化的，能(néng)够客观反映相关工艺过程的变化，能(néng)够反映药物(wù)质量的整體(tǐ)性、一致性和药效物(wù)质的转移规律，保证工艺过程可(kě)控。应建立中间體(tǐ)/中间产物(wù)和工艺动态过程控制评价指标及判断标准。应建立环境友好、成本适宜的生产工艺，并作為(wèi)质量评价指标。

生产工艺与生产设备密切相关，应树立生产设备是為(wèi)药品质量服務(wù)的理(lǐ)念，生产设备的选择应符合生产工艺的要求。

（四）工艺持续改进

為(wèi)保证产品质量的均一稳定，中药复方制剂工艺持续改进具有(yǒu)重要意义。各研究阶段确定的工艺路線(xiàn)和工艺参数，由于工艺条件、批量规模等因素的影响，会有(yǒu)一定的局限性。因此一般需要通过扩大生产规模进行验证和改进，上市前应进行商(shāng)业规模的生产条件验证，确定生产工艺和工艺参数。

中药复方制剂新(xīn)药生产工艺研究中，工艺路線(xiàn)、关键工艺参数不变的前提下，工艺优化研究工作可(kě)在确证性临床试验前进行。上市前各研究阶段及上市后的工艺改进研究，可(kě)参照相关指导原则。

三、主要内容

（一）前处理(lǐ)研究

药材前处理(lǐ)方法包括：净制、切制、炮炙、粉碎、灭菌等。饮片炮制研究应尊重临床应用(yòng)的饮片炮制工艺，符合中药复方制剂研究设计的需要，符合相关技术要求。根据具體(tǐ)药物(wù)特点、剂型和制剂设计等要求，如需对饮片进行粉碎、灭菌等前处理(lǐ)，应选择合适的方法、设备、工艺条件和参数，确定相关质量控制要求。

（二）提取纯化、浓缩干燥研究

中药复方制剂成份复杂，為(wèi)尽可(kě)能(néng)保留药效物(wù)质、降低服用(yòng)量、便于制剂等，一般需要经过提取、纯化处理(lǐ)。提取、纯化技术的合理(lǐ)、正确运用(yòng)与否直接关系到药物(wù)疗效的发挥和药材资源的利用(yòng)。中药复方制剂提取纯化、浓缩干燥研究过程中应围绕药物(wù)有(yǒu)效性和安全性，注重中医组方配伍理(lǐ)论和临床传统应用(yòng)经验（如合煎、分(fēn)煎、先煎、后下等），关注组方药味相互作用(yòng)以及饮片、中间體(tǐ)/中间产物(wù)和制剂的量质传递，并考虑规模化生产的可(kě)行性，安全、节能(néng)、降耗、环保等要求。

1. 工艺路線(xiàn)

不同的提取纯化、浓缩干燥方法均有(yǒu)其特点与使用(yòng)范围，应根据工艺设计目的，并结合与治疗作用(yòng)及安全性相关的药物(wù)成份的理(lǐ)化性质，药效、安全性研究结果，已有(yǒu)的文(wén)献报道，选择适宜工艺路線(xiàn)、方法和评价指标。

工艺路線(xiàn)筛选研究需要关注：

与有(yǒu)效性相关的工艺路線(xiàn)筛选研究。对来源于临床有(yǒu)效方剂的中药复方，一般可(kě)以但不限于从以下方面考虑：1）临床用(yòng)药经验。应考虑采用(yòng)的工艺路線(xiàn)与临床用(yòng)药（如医疗机构制剂等）工艺路線(xiàn)的异同，如采用(yòng)与临床用(yòng)药不同的生产工艺，一般宜与临床用(yòng)药的工艺进行比较。2）药效學(xué)试验依据或文(wén)献依据。药效學(xué)试验可(kě)以以临床用(yòng)药形式（如汤剂）等為(wèi)对照，选择适宜的药效模型和主要药效學(xué)指标，进行工艺路線(xiàn)的对比研究。3）药效物(wù)质基础的比较。如与临床用(yòng)药形式（如汤剂）对照，从物(wù)质基础等方面进行比较。

与安全性相关的工艺路線(xiàn)筛选研究。应在有(yǒu)效性筛选的同时考察药物(wù)的安全性。一般可(kě)以但不限于以下方面考虑：前期临床用(yòng)药时产生的不良反应、文(wén)献报道，采用(yòng)药效试验对比不同工艺路線(xiàn)时动物(wù)的安全性指标，有(yǒu)毒、有(yǒu)害成份，单次给药毒性试验结果。

工艺合理(lǐ)性研究是中药复方制剂工艺研究的基础性工作，支持工艺路線(xiàn)合理(lǐ)性的证据越多(duō)，為(wèi)后期研究提供更多(duō)保障。应注意工艺不合理(lǐ)可(kě)能(néng)引发的研发风险。

1.1提取与纯化工艺

中药复方制剂的提取应在充分(fēn)理(lǐ)解传统应用(yòng)方式的基础上，考虑饮片特点、有(yǒu)效成份性质以及剂型的要求，关注有(yǒu)效成份、有(yǒu)毒成份、浸出物(wù)的性质和其他(tā)质量属性的量质传递。提取溶剂应尽量避免选择使用(yòng)一、二类有(yǒu)机溶剂。

中药复方制剂的纯化可(kě)依据中药传统用(yòng)药经验或根据药物(wù)中已确认的一些有(yǒu)效成份的存在状态、极性、溶解性等设计科(kē)學(xué)、合理(lǐ)、稳定、可(kě)行的工艺。但由于中药复方制剂中成份的复杂性，应考虑纯化的必要性和适宜性。

1.2浓缩与干燥工艺

依据物(wù)料的理(lǐ)化性质、制剂的要求，影响浓缩、干燥效果的因素，选择相应工艺，使所得产物(wù)达到要求的相对密度、含水量等，以便于制剂成型。需确定主要工艺环节及工艺条件与考察因素。应考察主要成份，关注不稳定成份。

2. 工艺条件

工艺路線(xiàn)初步确定后，对采用(yòng)的工艺技术与方法，应进行科(kē)學(xué)、合理(lǐ)的试验设计和优化。工艺的优选应采用(yòng)准确、简便、具有(yǒu)代表性、可(kě)量化的综合性评价指标与合理(lǐ)的方法，在预试验的基础上对多(duō)因素、多(duō)水平进行考察。鼓励新(xīn)技术新(xīn)方法的应用(yòng)，但对于新(xīn)建立的方法，应进行方法的合理(lǐ)性、可(kě)行性研究。

应根据具體(tǐ)品种的情况选择适宜的工艺及设备，固定工艺流程及其所用(yòng)设备。

工艺条件研究中应关注物(wù)料性质、工艺参数与产品质量的关系，确定关键工艺参数及范围。

2.1提取与纯化工艺条件的优化

采用(yòng)的提取方法不同，影响提取效果的因素有(yǒu)别，因此应根据所采用(yòng)的提取方法与设备，考虑影响因素的选择和提取参数的确定。一般需对溶媒、提取次数、提取时间等影响因素及生产设备、工艺条件进行选择，优化提取工艺。通常采用(yòng)成熟公认的优选方法，如果使用(yòng)新(xīn)方法应考虑其适用(yòng)性。

应根据纯化的目的、拟采用(yòng)方法的原理(lǐ)和影响因素选择纯化工艺。一般应考虑拟保留的药效物(wù)质与去除物(wù)质的理(lǐ)化性质、拟制成的剂型与成型工艺的需要以及与生产条件的桥接。

工艺参数的确定应有(yǒu)试验依据，说明试验方法、考察指标、验证试验等。工艺参数范围的确定也应有(yǒu)相关研究数据支持。

2.2浓缩与干燥工艺条件的优化

浓缩与干燥的方法和程度、设备和工艺参数等因素都直接影响物(wù)料中成份的稳定，应结合制剂的要求对工艺条件进行研究和优化。

应研究浓缩干燥工艺方法、主要工艺参数，工艺参数范围的确定应有(yǒu)相关研究数据支持。

（三）成型研究

中药复方制剂成型研究应根据制剂成型所用(yòng)原料的性质和用(yòng)量，结合用(yòng)药经验、适应症等，选择适宜的剂型、辅料、生产工艺及设备。

成型工艺的优化，应重点描述工艺研究的主要变化（包括批量、设备、工艺参数等）及相关的支持性验证研究。

1. 剂型选择

药物(wù)剂型的不同，可(kě)能(néng)导致药物(wù)作用(yòng)效果的差异，从而关系到药物(wù)的临床疗效及不良反应。

剂型选择应借鉴前期用(yòng)药经验，以满足临床医疗需要為(wèi)宗旨，在对药物(wù)理(lǐ)化性质、生物(wù)學(xué)特性、剂型特点等方面综合分(fēn)析的基础上进行。应提供具有(yǒu)说服力的文(wén)献依据、试验资料，充分(fēn)阐述剂型选择的科(kē)學(xué)性、合理(lǐ)性、必要性。

剂型的选择应主要考虑以下方面： 

1.1临床需要及用(yòng)药对象

应考虑不同剂型可(kě)能(néng)适用(yòng)于不同的临床病证需要，以及用(yòng)药对象的顺应性和生理(lǐ)情况等。

1.2制剂成型所用(yòng)原料的性质和用(yòng)量

中药有(yǒu)效成份复杂，各成份溶解性、稳定性，在體(tǐ)内的吸收、分(fēn)布、代謝(xiè)、排泄过程各不相同，应根据药物(wù)的性质选择适宜的剂型。

选择剂型时应考虑处方量、制剂成型所用(yòng)原料的量及性质、临床用(yòng)药剂量，以及不同剂型的载药量等。

1.3安全性

选择剂型时需充分(fēn)考虑药物(wù)安全性。应关注剂型因素和给药途径可(kě)能(néng)产生的安全隐患（包括毒性和副作用(yòng)）。

另外，需要重视药物(wù)制剂处方设计前研究工作。在认识药物(wù)的基本性质、剂型特点以及制剂要求的基础上，进行相关研究。在剂型选择和设计中注意借鉴相关學(xué)科(kē)的理(lǐ)论、方法和技术。

2. 制剂处方研究

制剂处方研究是根据制剂成型所用(yòng)原料性质、剂型特点、临床用(yòng)药要求等，筛选适宜的辅料，确定制剂处方的过程。制剂处方研究是制剂研究的重要内容。

2.1制剂处方前研究

制剂处方研究是制剂成型研究的基础，其目的是使制剂处方和制剂工艺适应工业化生产的要求，保证生产时的合理(lǐ)性、可(kě)行性及批间一致性。

中药复方制剂处方前研究中，应研究制剂成型所用(yòng)原料的性质。例如，制备固體(tǐ)制剂应主要研究制剂成型所用(yòng)原料的溶解特性、吸湿性、流动性、稳定性、可(kě)压性等；制备口服液體(tǐ)制剂应主要研究制剂成型所用(yòng)原料的溶解特性、酸碱性、稳定性以及嗅、味等。

2.2辅料的选择

制剂成型工艺的研究中，应对辅料的选用(yòng)进行研究。所用(yòng)辅料应符合药用(yòng)要求，新(xīn)辅料还应符合相关要求。

辅料选择一般应考虑以下原则：满足制剂成型、稳定、作用(yòng)特点的要求，不与药物(wù)发生不良相互作用(yòng)，避免影响药品的检测。考虑到中药复方制剂的特点，减少服用(yòng)量及提高用(yòng)药顺应性，制剂处方应能(néng)在尽可(kě)能(néng)少的辅料用(yòng)量下获得良好的制剂成型性。

2.3制剂处方筛选研究

制剂处方筛选研究应考虑以下因素：临床用(yòng)药的要求、制剂成型所用(yòng)原料和辅料的性质、剂型特点等。通过处方筛选研究，初步确定制剂处方组成，明确所用(yòng)辅料的种类、型号、规格、用(yòng)量等。

3.制剂成型工艺研究

通过制剂成型研究进一步改进和完善处方设计，最终确定制剂处方、工艺和设备，并关注制剂的稳定性。

3.1制剂成型工艺要求

制剂成型工艺研究一般应考虑成型工艺路線(xiàn)和制备技术的选择，应注意实验室条件与中试和生产的桥接，考虑大生产制剂设备的可(kě)行性、适应性。

对单元操作或关键工艺，应进行考察，以保证质量的稳定。应研究各工序技术条件，确定详细的制剂成型工艺流程。在制剂过程中，对于含有(yǒu)毒药物(wù)以及用(yòng)量小(xiǎo)而活性强的药物(wù)，应特别注意其均匀性。

3.2制剂技术、制剂设备

在制剂研究过程中，特定的制剂技术和设备往往可(kě)能(néng)对成型工艺，以及所使用(yòng)辅料的种类、用(yòng)量产生很(hěn)大影响，应正确选用(yòng)。

在制剂研究过程中，应重点考察设备类型、工艺参数对制剂关键质量属性的影响，可(kě)采用(yòng)多(duō)样化的数學(xué)建模方法开展制剂成型所用(yòng)原料性质、工艺参数、关键质量属性评价指标之间的相关性研究，建立关键物(wù)料属性、关键工艺参数、制剂成型所用(yòng)原料关键评价指标的设计空间，并探索相应的过程控制技术，以减少批间质量差异，保证药品质量的稳定，进而保障药品的安全、有(yǒu)效。先进的制剂技术以及相应的制剂设备，是提高制剂水平和产品质量的重要方面，也应予以关注。

（四）包装选择研究

中药复方制剂的包装选择研究主要指制剂成品、中间體(tǐ)/中间产物(wù)（如适用(yòng)）直接接触药品的包装材料（容器）的选择研究，也包括次级包装材料（容器）的选择研究。

应根据产品的影响因素及稳定性研究结果，选择直接接触药品的包装材料（容器）。直接接触药品的包装材料（容器）的选择，应符合直接接触药品的包装材料（容器）、药品包装标签管理(lǐ)等相关要求。

在某些特殊情况或文(wén)献资料不充分(fēn)的情况下，应加强药品与直接接触药品的包装材料（容器）的相容性考察。特别是含有(yǒu)有(yǒu)机溶剂的液體(tǐ)制剂或半固體(tǐ)制剂，一方面可(kě)以根据迁移试验结果，考察包装材料中的成份（尤其是包材的添加剂成份）是否会渗出至药品中，引起产品质量的变化；另一方面可(kě)以根据吸附试验结果，考察是否会由于包材的吸附/渗出而导致药品浓度的改变、产生沉淀等，从而引起安全性担忧。采用(yòng)新(xīn)的直接接触药品的包装材料（容器）或特定剂型直接接触药品的包装材料（容器），在包装材料（容器）的选择研究中除应进行稳定性试验需要进行的项目外，还应增加适宜的考察项目。

（五）中试研究

中试研究是对实验室工艺合理(lǐ)性的验证与完善，是保证工艺达到生产稳定性、可(kě)操作性的必经环节。完成中药复方制剂生产工艺系列研究后，应采用(yòng)与生产基本相符的条件进行工艺放大研究，為(wèi)实现商(shāng)业规模的生产工艺验证提供基础。中试研究应考虑与商(shāng)业规模生产的桥接。中试研究过程要制定详细的工艺规程，并做好记录。

通过中试研究，探索关键步骤、关键工艺参数控制范围和中间體(tǐ)/中间产物(wù)（如浸膏等）的得率范围等，发现工艺可(kě)行性、劳动保护、环保、生产成本等方面存在的问题，為(wèi)实现商(shāng)业规模的生产提供依据。

中试研究设备与生产设备的工作原理(lǐ)一般应一致，主要技术参数应基本相符。中试样品如用(yòng)于临床试验，应当在符合药品生产质量管理(lǐ)规范条件的車(chē)间制备。

由于药品剂型不同，所用(yòng)生产工艺、设备、生产車(chē)间条件、辅料、包装等有(yǒu)很(hěn)大差异，因此在中试研究中要结合剂型，特别要考虑如何适应生产的特点开展工作。

中试研究的投料量应考虑与商(shāng)业规模生产研究的桥接，為(wèi)商(shāng)业规模生产提供依据。投料量、中间體(tǐ)/中间产物(wù)得率、成品率是衡量中试研究可(kě)行性、稳定性的重要指标。中试研究的投料量应达到中试研究的目的。中间體(tǐ)/中间产物(wù)得率、成品率应相对稳定。

中试研究一般需经过多(duō)批次试验，以达到工艺稳定的目的。

（六）商(shāng)业规模生产研究

商(shāng)业规模生产重点考察在规模化条件下，产品质量的均一性、稳定性，特别是与临床试验用(yòng)样品质量的一致性，并进行对比与评估。通过研究，明确适于商(shāng)业规模生产的所有(yǒu)工艺步骤及其工艺参数控制范围，明确饮片、中间體(tǐ)/中间产物(wù)、质量风险点，保障工艺稳健、环保、经济。

商(shāng)业规模生产应关注与设备的匹配性、生产各环节的流畅与便捷。产品质量的均一稳定及生产效率是衡量规模化生产的重要指标。

商(shāng)业规模生产的稳定，一般需经过多(duō)批次试验。试验中注意工艺参数、质量属性关联性，关注质量的波动性。相关记录应完善、规范、可(kě)追溯。

（七）工艺验证

应在开展临床试验前完成关键环节、关键工艺参数的验证，在申请上市许可(kě)前完成完整的工艺验证。工艺验证的生产环境要符合药品生产质量管理(lǐ)规范的要求，生产设备要与拟定的生产规模相匹配。

进行工艺验证时，应进行工艺验证方案的设计，按验证方案进行验证。验证结束后应形成工艺验证报告。应针对中试工艺或商(shāng)业生产规模，选择适宜的指标，设计工艺验证方案，考察在拟定的生产规模以及工艺条件和参数下，人员、设备、材料、生产环境、管控措施等各方面对产品质量带来的影响。若拟定了设计空间或工艺参数范围，工艺验证中应对拟定设计空间或工艺参数范围的极值进行考察，验证工艺的可(kě)行性和产品质量的一致性。

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